Makedon kralı Büyük İskender MÖ 334 yılında kenti ele geçirdikten sonra idaresini oğlu ve karısına bırakır. Ölümünden sonra kent bölge yöneticisine kalır. Onun ölümüyle beraber yanında çalışan Filetairos burada yeni bir krallık kurar. Ölümüyle beraber başa yeğeni olan 1. Eumenes geçer. Döneminde kent sakin bir yaşam sürer. Sonrasında idareyi kuzeni 1. Attalos’a ele alır. 1. Attalos döneminde gelişen ve gücünü Anadolu’ya kabullendiren Pergamon, resmen kurulmuş sayılır MÖ 241. Pergamon, korunaklı yer, kale anlamına gelir. Krallığını oğlu 2. Eumanes’e bırakır. Şehir en geniş sınırlarına kral 2. Eumenes (MÖ 197- 159) zamanında ulaşır. 200.000 kitaptan oluşan bir kitaplık yaptırır. Kuzu ve keçi derilerinden yapılan parşomen kağıdının geliştirilmesini ve yaygınlaştırılmasını sağlar. Ardından gelen Kral 2. Attalos ülkenin gelişimini sürdürür. Ölümüyle tahta geçen 3. Attalos dengesiz davranışlarıyla nam salar. Öldüğünde bir varisi olmadığı için şehri Roma İmparatorluğu’na vasiyet eder. MÖ 129 yılında şehir Romalıların eline geçerek varlığını Roma İmparatorluğu’nun bir parçası olarak sürdürür. Bu süreçte Pergamon Roma İmparatoluğu’nun Asya Eyaleti’nin başkenti olmuştur. Romalılar kente Neocore (Mabetler Muhafızı) adını veriler.